Nieuwe geneesmiddelen ontwikkelen vraagt tijd, veel tijd. Dat proces moet sneller en effectiever kunnen, stellen onderzoekers van TNO. Een van de oplossingen in dit proces zou ‘Organ-on-a-chip-technologie’ kunnen zijn, waarbij door gebruik van complexe celmodellen de humane orgaanfunctie wordt nagebootst.
Belangrijkste reden voor de ontwikkeling zijn de vaak tegenvallende resultaten in het klinisch onderzoek, aldus TNO-business developer Robert Ostendorf. ‘Er is een enorme behoefte aan een snellere en effectievere manier om de werking van geneesmiddelen te testen. Die vinden we in deze methode, Organ-on-a-chip (Ooc), een technologie die we samen met bedrijven ontwikkelen.’
De onderzoekers gingen op zoek naar systemen om een stof te testen in menselijke cellen en weefsel, om de werkelijkheid zo dicht mogelijk te benaderen. Hiervoor moest TNO een brug slaan tussen technologie en biologie, expertises die beide nodig zijn voor Organ on-a-chip technologie.’ Ostendorf: ‘Het liefst wil je geneesmiddelen in ontwikkeling direct in de mens testen. Dat is natuurlijk niet mogelijk, maar met Ooc-technologie kunnen we de werkelijkheid zo goed mogelijk proberen na te bootsen.’
Mini-orgaantjes
De onderzoekers gingen aan de slag met het ontwikkelen van verschillende methodieken om voor de verschillende typen cellen geschikte kweekcondities te krijgen en zo mini-orgaantjes te vormen. Ostendorf: ‘In dat onderzoek wil je naar bepaalde functies kijken, bijvoorbeeld naar de cel die verantwoordelijk is voor het aanmaken van een bepaald eiwit. Wat gebeurt daar, en wat doet het in combinatie met andere cellen? De kweekcondities moeten dit mogelijk maken. Ook bij de uitleeswaarden werken we aan verschillende methodieken om tot nog betere inzichten te komen, onder andere door verschillende elektronische sensoren en optische instrumenten te combineren in en met Ooc-technologie.’
Beter voorspelbaar
De grootste winst van het Organ-on-a-chip-systeem is dat je onder andere door gebruik te maken van humaan materiaal betere voorspellingen kunt doen over wat een mogelijk geneesmiddel in de mens doet en de tijd die ermee kan worden bespaard. Ostendorf: ‘Een studie met dieren is tijdrovend. Je moet ze eerst binnenhalen en ziek maken, voordat je daadwerkelijk met het onderzoek kunt beginnen, waarna de behandeling ook nog eens weken duurt.’ Alles bij elkaar duurt zo’n proces heel lang eer er resultaat te zien is. Mini-organen via Ooc geven veel eerder inzicht in het effect van nieuwe geneesmiddelen. ‘Je hebt gemakkelijker toegang tot cel- of weefselmateriaal dat je vrijwel direct in het systeem kunt zetten.’
Interventies voor leverziekten testen
Afhankelijk van het orgaan dat je wilt onderzoeken, werk je met verschillende modellen. ‘Bij TNO richtten we ons eerst op de lever en de darm, daarvan hebben we veel biologische kennis. We ontwikkelden een levermodel om de effectiviteit van geneesmiddelen voor NASH – niet-alcoholische leververvetting – te testen. In ons model kunnen we de lever en de darm ook koppelen via kleine buisjes die het bloedvatenstelsel nabootsen. Hiermee kun je bijvoorbeeld interventies voor leverziekten testen die oraal worden toegediend en via de darm de lever bereiken. Zo kun je heel gericht verschillende processen bestuderen die daar een rol in spelen en weet je veel eerder of nieuwe geneesmiddelen kans hebben om de gewenste effecten in de mens te bereiken.’
Daarnaast ontwikkelde TNO een darm on-a-chip, waarin gebruikgemaakt wordt van darmbiopten of de stamcellen daaruit, om de absorptie van geneesmiddelen in de darm te kunnen bestuderen. ‘Dit onderzoek breiden we verder uit naar een model waarbij we darmbacteriën aan het systeem toevoegen om de interactie tussen deze bacteriën en de mens verder te kunnen onderzoeken.’
Streven naar uniformiteit
In de toekomst wil TNO in geneesmiddelenonderzoek steeds meer met deze nieuwe technologie gaan werken. ‘Belangrijk’, stelt Ostendorf. ‘Nu omvat het alle activiteiten om menselijke cellen te kweken en te testen. Dat moet uiteindelijk leiden tot het verminderen van het gebruik van proefdieren bij het ontwikkelen van geneesmiddelen.’
Hij benadrukt het belang van standaardisering: ‘Er is steeds meer mogelijk en door technologie kunnen we steeds meer meten. De rol van organen, dat proces wat je in de mens ziet, wil je ook zien in je Organ-on-a-chip-modellen. Door dit stapsgewijs in te voeren, weten we meer en kunnen we meer. Uiteindelijk moet er een platform komen dat alle onderzoeken aan elkaar koppelt.’
Heel veel bedrijven bouwen inmiddels hun eigen systemen voor Organ-on-a-chip, dat is het leuke, stelt Robert Ostendorf. ‘Tegelijkertijd moeten we concluderen dat het daardoor lastig is om tot één systeem te komen.’ Zo’n eenduidig systeem is wel het streven. De onderzoekende bedrijven kunnen dan op grotere schaal werken en de technologie wordt goedkoper. ‘Daarnaast maakt uniformiteit het valideren eenvoudiger, en je kunt gemakkelijker de nieuwe technologie eraan koppelen.’ Om die reden werkt TNO samen met TU Twente en TU Eindhoven aan een universeel Ooc-platform met geïntegreerde vloeistofstroompjes en uitleestechnologieën.
Groeifonds
Een ander voorbeeld van samenwerking is het groeifondsproject NXTGEN Hightech. In dit consortium van verschillende universiteiten, kennisinstituten en bedrijven wordt de hele keten ontwikkeld en opgeschaald, van materialen tot (stam)cel beschikbaarheid, en van modellen tot hun applicaties. Hierin wordt gewerkt aan de koppeling van lever en darm, en aan een derde orgaan, de nier. Ostendorf: ‘TNO heeft daarin de rol van applicator en validator; inbreng van onze kennis over biologie helpt de modellen toepasbaar en betrouwbaar te maken.